热点新闻网热点新闻网

那些抗衰管线中的“潜力股”|江湖之抗衰老领域专题(二)

导读 : 最新精选区块链汽车创意科技媒体达人电影音乐娱乐休闲生活旅行学习工具历史读书金融理财美食菜谱那些抗衰管线中的“潜力股”|江湖之抗衰老领域专题(二)原创:研发客研发...


  • 最新
  • 精选
  • 区块链
  • 汽车
  • 创意科技
  • 媒体达人
  • 电影音乐
  • 娱乐休闲
  • 生活旅行
  • 学习工具
  • 历史读书
  • 金融理财
  • 美食菜谱

那些抗衰管线中的“潜力股” | 江湖之 抗衰老领域专题(二)

研发客 研发客 2020-06-21


√ 二甲双胍和雷帕霉素是最早进入抗衰老领域的药物。
√ Senolytics则是较为新兴的抗衰老药物研究方向。Unity是Senolytics这一方向中重要的产业界代表,公司进度最快的产品为靶向P53/MDM2的UBX0101,用于骨关节炎的治疗,现在进度为临床Ⅱ期。
√ 业界内还有不少公司关注在研究血液中某类与衰老相关的成分。


随着对衰老原因与过程研究的深入,人类抗衰老的野心也在逐步增长。在饮食、运动等健康生活方式干预之外,用药物来抵御衰老开始成为业界关注的一大热点。

上一篇《寻踪不老泉|江湖 抗衰老领域专题》所述,导致衰老的机制非常复杂、受多个不同通路影响,相应的药物研究也是多方向推动中,有发掘出新功效的老药,有新发现下的新思路、新技术。而本文意在梳理一些较有潜力的在研产品,关注这些产品如何进入抗衰老研究的视野、进度如何、是否已有公布的数据等。


老药“新”用


在充分发挥老药多样价值方面,二甲双胍和雷帕霉素(Rapamycin)是典型。这二者除了获批的适应症之外,较早就有在抗癌和抗衰老方面的研究,可以说是最早进入抗衰老领域的药物。

在成为“神药”之前,二甲双胍的上市经历其实十分曲折。作为天然产物的衍生化合物,1922年,二甲双胍化合物即由科学家合成出来,但因撞车胰岛素的发现被忽视多年,近30年后才进入临床研究,1957年在法国上市,到了1994年始被美国FDA批准用于2型糖尿病的治疗,后被很多指南纳入2型糖尿病一线用药。

而在长期的应用和进一步研究下,二甲双胍很多其他方面的作用也逐渐被关注到并进入研究的视野,包括抗衰老。

在随后的一些动物实验中,二甲双胍的抗衰作用取得了积极的成果。2008年,Cell Cycle杂志发表的一项研究显示,远交系SHR小鼠中,口服二甲双胍100mg/kg,雌性小鼠的平均寿命可延长37.8%。2013年,Nature Communications杂志上的一项研究则显示,与不服用二甲双胍的小鼠相比,服用0.1%剂量二甲双胍的小鼠生存期可延长近6%。

首个人体相关的数据则来自英国卡迪夫大学一项观察2.4年、纳入近18万人的回顾性分析。该项研究将服用二甲双胍和磺脲类药物的2型糖尿病患者的生存情况与非糖尿病患者相比较,结果发现,服用二甲双胍的糖尿病患者的个体生存质量得到了明显改善,也有更高的预期寿命。这项研究结果2014年发表在Diabetes,Obesity and Metabolism杂志上。

这些还算不错的结果显然促成了业界进一步探索。其中最重要的一项进展是二甲双胍在2016年正式启动进入了抗衰老研究的人体临床试验——TAME(Targeting aging with metformin)研究。TAME研究由阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai发起,计划连续5年跟踪3000名65~80岁未患糖尿病的老人,主要观察死亡及与年龄相关的疾病如癌症、心血管疾病和认知功能障碍等发生。这是抗衰老领域较早启动的临床研究。

在药物机制研究方面,二甲双胍被发现与衰老的多个重要通路有关,如能量代谢相关的AMPK、mTOR,但其抗衰老机制并没有完全明晰。在一些动物实验中也存在一些混杂的结果。上述发表在Nature的小鼠研究中,1%高剂量组小鼠平均寿命就缩短了超过14%。二甲双胍究竟如何发挥抗衰老的作用,需要进一步的研究以及更充分的证据,TAME研究的临床结果显得很关键。但除了刚刚启动时,目前并没有太多有关TAME进展的报道。

另一款老药雷帕霉素发现于上世纪70年代南太平洋复活节岛的土壤中,最初用来筛选抗真菌的新药。此后,雷帕霉素被发现具有免疫抑制作用,针对这个方向进行了开发,1999年,被美国FDA批准用于器官移植患者的抗排异。

而雷帕霉素进入抗衰老领域跟其作用机理息息相关。在进一步探究雷帕霉素作用机制时,瑞士巴塞尔大学的科学家发现,雷帕霉素的靶标是两个此前并未发现过的基因,而这两个基因直接被命名Target of Rapamycin(TOR)。后续的研究发现,这两个基因存在于酵母到人类各级别生物体内,参与调控能量代谢、细胞凋亡、自噬等,是人体衰老一个重要调节因素。这就开启了雷帕霉素研究的新思路。

2009年,一项发表在Nature杂志上的研究显示,应用雷帕霉素的雌性小鼠预期寿命延长14%,雄性小鼠预期寿命延长9%。2011年,发表在J. Gerontology, Biological Sciences杂志上一项研究显示,雷帕霉素可使雄性小鼠平均寿命延长10%,雌性小鼠延长18%,并可延长最大寿限(maximal lifespan),同一研究中的白藜芦醇和辛伐他汀均没有明显延长寿命的作用。

这两项研究均由NIA发起的ITP(Interventions Testing Program)资助,ITP项目一个重要部分是评估多种药物对鼠寿命的影响,共有7种化合物在研究中被发现有延长寿命的作用,包括阿司匹林、阿卡波糖、17αEstradiol、甘氨酸、去甲二氢愈创木酸NDGA,其中雷帕霉素表现很突出,多项研究证实了其抗衰老的作用。

雷帕霉素抗衰老的作用不仅体现在小鼠身上,2017年,美国老龄化协会的官方期刊GeroScience上发表了一项针对宠物狗的研究,24只狗被分别给予安慰剂或雷帕霉素10周,结果显示,雷帕霉素组可获得一定程度的心脏功能改善。

最近还有雷帕霉素在人体皮肤上抗衰老的新研究。2019年12月,Drexel大学有一项研究发表在GeroScience上。在40岁以上的受试者每晚手部涂抹含雷帕霉素的手霜,之后在第2、4、6、8月随访中观察受试者皮肤情况,第6个月、8个月的随访还进行血液检测和皮肤活检。结果发现,13位受试者的血液中未检测到雷帕霉素,几乎避免经皮肤吸收进入血液产生副作用;第4个月起,大多数参与者的皮肤老化情况都得到了显著的改善,包括细纹和松弛下垂皮肤减少,真皮体积增加,肤色变得更亮、更均匀等;皮肤衰老标志物p16INK4A的表达显著下降,胶原蛋白Ⅶ含量增高。

这项研究很重要的意义是获得了雷帕霉素抗衰老的人体研究数据,而从皮肤入手是为了降低风险、避免系统的毒性。

更重要的是,上述研究取得的积极成果,让TOR这个通路成为抗衰老研究中一个相当重要的方向,推动了针对该靶点的产品开发

由诺华开发的雷帕霉素衍生物Everolimus,最早被批准用于肾癌、乳腺癌等癌症治疗。诺华曾招募218名65岁以上的老年人,评估Everolimus对免疫功能的影响并在2014年发布了该研究的结果,结果显示,Everolimus能够增强受试者对于流感疫苗的免疫反应。

虽然并不是直接与预期寿命挂钩,但免疫功能与衰老密切相关,更进一步验证mTOR产品在人体中的抗衰老作用。

2017年,诺华与美国PureTech达成授权合作,PureTech成立新的子公司resTORbio全权负责两个处于临床阶段的TORC1抑制剂项目的开发。resTORbio在2018年公布了主要的在研产品TORC1抑制剂RTB101一项Ⅱ期研究结果,在264名65岁以上老人中,RTB101可降低呼吸道感染发生率,但2019年,公司宣布RTB101针对呼吸系统感染症状的Ⅲ期临床未达到主要终点。目前,RTB101还在开展针对帕金森和神经退行性疾病的临床研究,针对帕金森的临床进度最快,已经进入了临床Ⅱ期,还没有数据公布。


清除衰老细胞


Senolytics则是较为新兴的抗衰老药物研究方向。

上世纪60年代,Hayflick就提出了衰老细胞的理论,直到2008年,Campisi团队发现衰老细胞可大量分泌细胞因子、生长因子和蛋白酶,从而诱发局部炎症,这项研究揭示了衰老细胞产生的一些负面影响,被称作细胞衰老相关分泌表型(SASP)。

大约3年后,梅奥诊所在转基因小鼠动物模型中发现,衰老细胞聚集的小鼠会迅速衰老,这将人体衰老的过程与衰老细胞建立起联系。而后续很多研究进一步验证衰老细胞的影响,让清除衰老细胞很快成为抗衰老领域中新兴且热门的方向。

事实上,梅奥诊所正是这一方向产品开发最早的玩家之一,上一篇文章中提到,“Senolytics”这一词即由梅奥诊所的研究团队提出,特指清除衰老细胞的药物。

2015年,梅奥设计了达沙替尼+槲皮素的Senolytics组合,并开始了在小鼠身上的研究。达沙替尼靶向BCR-ABL、SRC家族,已被FDA批准用于慢性髓细胞白血病(CML)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗。槲皮素为天然化合物,多项研究显示,槲皮素可靶向p53、Bcl-2、HIF-1α以及PI3K等。

梅奥于2018年在Nature Medicine杂志上发表了该项研究的重要进展:研究验证了注射衰老细胞会让小鼠出现生理功能受损;用“达沙替尼+槲皮素”治疗被注射了衰老细胞的小鼠,结果显示,该药物组合可选择性杀死衰老细胞,减缓小鼠行走速度、耐力、握力的恶化;经过治疗的老年小鼠的平均寿命延长36%。

在小鼠身上取得比较积极的结果后,梅奥很快推动这个药物组合进入人体临床研究。梅奥与UT Health San Antonio、 Wake Forest医学院合作,共招募了14名肺纤维化(IPF)老年患者,衰老是IPF较为重要的致病因素,受试者口服达沙替尼(100 mg/day)+槲皮素(1250 mg/day),每周3次,连续3周。

2019年1月,该项临床的初步结果发表在《柳叶刀》子刊EbioMedicine上,这是Senolytics类药物发布的首个临床数据:接受药物组合治疗后,患者在6分钟步行测试、定时坐立重复以及4米步速等活动能力测量方面显示出显著改善,多数患者的活动能力提高了5%以上,但握力和肺功能测试等生理功能指标没有明显变化。

实际上,槲皮素的靶点之一Bcl-2为抑制细胞凋亡的蛋白家族,从机理角度考量,Bcl-2抑制剂有促进细胞凋亡的作用,因此Bcl-2抑制剂成为Senolytics一个重要研究方向。

2015年,自然医学(Nature Medicine)公布了一项关于肿瘤治疗产品ABT263的研究,研究结果显示,ABT263能够有效地清除体外培养的衰老细胞和小鼠体内的衰老细胞,包括衰老的骨髓造血干细胞(HSCs)和肌肉干细胞(MuSCs),还能恢复年老小鼠的干细胞功能。ABT263即为BCL-2、BCL-xL选择性抑制剂,最早由艾伯维开发用于血液肿瘤治疗,但由于临床中发现血小板剂量限制性毒性,后不再作为单药开发。而抗衰老方面的潜力,可能为这一失败的产品带来新机会。

2009年成立、专注Senolytics方向的Unity,在其已公布靶点的3个产品中,亦有两款产品为Bcl-2抑制剂,分别为UBX1967、UBX1325。这两款产品主要用于年龄相关黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、糖尿病视网膜病变等,目前在申报IND。

Unity的管线进展情况   来源|Unity网站

Unity与亚盛在2019年1月开展了合作,UBX1967即为亚盛授权Unity用于抗衰老方向的开发。两个公司在2016年已有合作。

Unity可以说是Senolytics这一方向中重要的产业界代表,公司进度最快的产品为靶向P53/MDM2的UBX0101,用于骨关节炎的治疗,最早在2018年进入临床,现在进度为临床Ⅱ期

2019年6月,Unity公布了UBX0101的Ⅰ期临床数据,安全性良好情况下,疼痛方面有剂量依赖的、具临床意义的减轻。这一临床结果也成为支持抗衰老药物入选MIT十大突破技术的原因之一。


“精简”的年轻血液


在上一篇文章中,我们提到过年轻血液这一研究方向曾经产生过一些争议,但业界内还有不少公司关注在这一方向,他们的思路通常并不是直接输注血液,而是专注在研究其中某类与衰老相关的成分。

斯坦福大学的神经学家Tony Wyss-Coray曾在2014年于老年小鼠和年轻小鼠之间建立了血液循环系统,为老年小鼠重复输入年轻血浆,能够增强老年小鼠神经发育、改善记忆。Tony Wyss-Coray在此研究基础上创立了Alkahest公司。

最开始,Alkahest开展的也是直接输注年轻血液的研究,在18名患有阿尔茨海默症的患者输入健康、年轻的血浆。但结果并不理想,两名患者退出研究,剩下的16名患者认知能力也并未有明显的改善。

后来,Alkahest转换了关注的方向,重点放在血浆蛋白质组,即多种血浆蛋白质成分chronokines,公司3个已经进入临床的产品中,与Grifols合作的GRF6019、GRF6021就是这类产品。GRF6019用于治疗阿尔茨海默病(轻中度和重度的)、伴认知损害的帕金森病和术后恢复,已经进入到临床Ⅱ期。

2019年12月,Alkahest发布了GRF6019治疗阿尔茨海默病(轻中度)的Ⅱa期临床数据。结果显示:6个月治疗期间内,研究达到了安全性和耐受性的主要终点,以及认知和功能的次要终点,患者的认知和功能几乎未见下降。这一临床结果也是抗衰老药物研究被评为MIT十大突破技术的重要支持数据。

Alkahest的管线进展情况  来源|Alkahest网站

2017年成立的Elevian则是关注在血液中的GDF11(growth differentiation factor 11)因子。公司的创始团队发现将GDF11注射到老年小鼠身上,可减少年龄相关的心肌肥厚、加速骨骼肌修复,提高运动能力,改善脑功能和脑血流量等。

Elevian获得哈佛大学一系列GDF11专利组合的全球独家授权,公司目前未公布相应的产品,处于产品开发的早期阶段,未进入临床,已公布的是研究主要针对的方向,包括中风后康复、2型糖尿病、冠状动脉疾病、阿尔茨海默病。公司已完成共930万美元融资

值得注意的是,以上这些报道出积极结果的研究多处于早期阶段,只有部分产品进入早期临床,其中已有数据公布的更少。而对于已上市的老药,在开拓新的用途时,毒性问题则不容忽视,比如用于抗排异的雷帕霉素,就可能会产生免疫抑制等问题。事实是,抗衰老领域,还没有哪个靶点或者产品真正获得足够的证据支持。


下一篇,我们来谈一谈抗衰老领域里面临的诸多挑战,敬请期待!




总第1073期

访问研发客网站可浏览更多文章

www.PharmaDJ.com


 人赞赏

长按二维码向我转账

受苹果公司新规定影响,微信 iOS 版的赞赏功能被关闭,可通过二维码转账支持公众号。

    阅读原文

    前往看一看

    看一看入口已关闭

    在“设置”-“通用”-“发现页管理”打开“看一看”入口

    我知道了

    已发送

    发送到看一看

    发送中

    微信扫一扫
    使用小程序

    取消 允许

    取消 允许

    微信版本过低

    当前微信版本不支持该功能,请升级至最新版本。

    我知道了 前往更新

    确定删除回复吗?

    取消 删除

      知道了

      长按识别前往小程序

      本站仅按申请收录文章,版权归原作者所有
      如若侵权,请联系本站删除

      微信QQ空间新浪微博腾讯微博人人Twitter豆瓣百度贴吧

      觉得不错,分享给更多人看到

      研发客 热门文章:

      派格生物:沉淀下来,走自己的路 | 江湖之十年BioBAY    阅读/点赞 : 9402/64

      从一个概念到超三亿美金市值的十年|江湖    阅读/点赞 : 7778/24

      王晓东:大道无形,不要给科学家任何预定目标 | 遇见    阅读/点赞 : 7729/30

      苏炳华:我是一本厚厚的临床试验生物统计图书,任何人需要时就翻一下 | 遇见    阅读/点赞 : 7690/23

      六月研发投资观察|华润深陷股权难题,丽珠积极投入抗体研发    阅读/点赞 : 6411/29

      中大医院,一个亲历“722”的临床试验机构新局面    阅读/点赞 : 6112/31

      这才是CRC的正确打开方式 | 正见    阅读/点赞 : 5998/41

      一种坚守:Bcl-2抑制剂开发沉浮30年 | 右岸    阅读/点赞 : 5495/26

      如方创业,请叫我根底先生 | 遇见    阅读/点赞 : 2094/25

      《研发客》创刊一周年特别纪念:做一本适合自我进修的“烧脑”刊物    阅读/点赞 : 772/27

      研发客 微信二维码

      研发客 微信二维码

      研发客 最新文章

      那些抗衰管线中的“潜力股” | 江湖之 抗衰老领域专题(二)  2020-06-21

      罗氏制药中国将设立创新合作基金助力中国消化道肿瘤药物创新 | 新闻稿  2020-06-21

      领晟医疗LH041国内外Ⅱ期POC临床达到主要终点 | 新闻稿  2020-06-21

      全球首款肿瘤电场治疗爱普盾? 正式上市,打破脑胶质瘤治疗困境 | 新闻稿  2020-06-21

      陆舜教授讲述中国首个MET抑制剂沃利替尼的临床开发故事 | 第一现场  2020-06-18

      资本市场新政陆续出台为创新助力 | 投资观察  2020-06-16

      【提名奖揭晓】后疫情时代健康产业“奇璞”愈加光芒四射!  2020-06-16

      新药怎么卖?如何找到合适的营销模式?| 研发客 · 客论19日邀您参与云端讨论  2020-06-15

      百时美施贵宝发布全新品牌形象和中国战略:以患者为中心,加速将全球的突破性创新成果引入中国 | 新闻稿  2020-06-15

      寻踪不老泉 | 江湖之 抗衰老领域专题(一)  2020-06-14

      (function(){ var bp = document.createElement('script'); var curProtocol = window.location.protocol.split(':')[0]; if (curProtocol === 'https') { bp.src = 'https://zz.bdstatic.com/linksubmit/push.js'; } else { bp.src = 'http://push.zhanzhang.baidu.com/push.js'; } var s = document.getElementsByTagName("script")[0]; s.parentNode.insertBefore(bp, s); })(); (function(){ var src = (document.location.protocol == "http:") ? "http://js.passport.qihucdn.com/11.0.1.js?ba34c9f41d18b62312e960833b3cb4ae":"https://jspassport.ssl.qhimg.com/11.0.1.js?ba34c9f41d18b62312e960833b3cb4ae"; document.write(''); })();


      上一篇: 【环球车市】奥迪08年净利润创新高
      下一篇: 论坛推广软文可找哪家值得信任的平台代写 新闻推广怎么做效果好
      隐藏边栏